9- Hemofilia

INTRODUCCIÓN

La hemofilia es una enfermedad genética ligada al cromosoma X que se expresa por una disminución de factor de coagulación VIII o IX, según corresponda a Hemofilia A o B, respectivamente.

En un tercio de los casos son esporádicos, es decir no hay antecedentes de Hemofilia en la familia produciéndose por una mutación de novo.

La hemofilia A afecta a uno de cada 5.000-10.000 varones, mientras que la hemofilia B lo hace en uno de cada 30.000. Por tanto la hemofilia A representa aproximadamente un 85% de los casos de hemofilia y la hemofilia B en un 15%.

Los síntomas dependen en gran parte, del grado de deficiencia de nivel de factor VIII o IX, y se clasifican en: severa <1%, moderada entre 1 y 5% y leve mayor de 5% hasta 40%.Considerando que los niveles normales en la sangre son de 50-150% de los mencionados factores de la coagulación (1).

La esperanza de vida de personas nacidas con hemofilia que tienen acceso a tratamiento adecuado debe aproximarse a la normal, con el tratamiento disponible actualmente (1).

Etiología

Alteración de la Mutación del gen del factor de coagulación VIII ó IX. Trastorno hereditario de la coagulación, ligado al sexo, que se trasmite de padres a hijos que afecta principalmente a varones, en el cual se aumenta el tiempo necesario para la formación del coágulo sanguíneo y se presentan sangrados anormales secundarios (2).

Dentro de esta categoría se incluyen las siguientes enfermedades: Hemofilia A y Hemofilia B.

Fisiopatología

La deficiencia de factor pasa de una generación a otra como un carácter recesivo ligado al sexo (cromosoma X). En general, la mujer es portadora, pero el hombre es el que muestra los signos de la enfermedad. Un grupo de mujeres portadoras también pueden presentar manifestaciones hemorrágicas.

Las deficiencias se indica mediante un gen dominante H y un gen recesivo h, que se manifiestan dentro de los genes XX de la madre, que un niño varón sufra deficiencia de factor o no, depende enteramente del cromosoma X que reciba de la madre, si la portadora femenina contribuye con el XH normal a la descendencia masculina, el bebé nacerá normal; pero si la madre aporta el cromosoma que lleva el gen Xh anormal, habrá expresión patológica y no existirá un gen normal capaz de suprimirla. Las posibilidades de transmisión de la enfermedad son (3):

· Una familia normal sin deficiencia de factor, procreará hijos normales.

· La unión de un varón normal con una mujer portadora, puede resultar en un varón hemofílico o una mujer portadora, y también en un hijo normal de cualquiera de los dos sexos. Algunas mujeres portadoras pueden presentar sintomatología hemorrágica y requerir tratamiento.

· La unión de un varón con deficiencia de Factor con una mujer normal, todas las hijas deben ser portadoras ya que el único cromosoma X del varón es el que contribuye con el gen anormal.

· Un varón con deficiencia de factor con una mujer portadora, la hija de esta unión recibiría Xh del varón con deficiencia del factor, y el segundo Xh de la madre portadora.

· La unión de un varón normal con una mujer que sufre deficiencias de factor, todos los hijos varones recibirían el gen recesivo de la madre, mientras que todas las hijas recibirían el gen dominante del padre, pero además del factor recesivo de la madre. Por lo tanto, todos los varones tendrían deficiencia de factor y todas las mujeres serán portadoras.

Como hay pacientes hemofílicos sin antecedentes familiares del trastorno, se piensa que el número de mutaciones suele ser elevado.

Aspectos epidemiológicos

La hemofilia afecta a cerca de cuatrocientas mil personas en todo el mundo.

La hemofilia A afecta a uno de cada 5.000-10.000 varones, mientras que la hemofilia B lo hace en uno de cada 30.000. Existen tratamientos eficaces y seguros que consisten en administrar por vía intravenosa concentrados del factor de coagulación carente en el organismo. Gracias a este tratamiento, las personas con hemofilia pueden llevar una vida prácticamente normal. Con todo ello, el 75% de las personas con hemofilia a nivel mundial reciben poco o nulo tratamiento, debido principalmente a factores económicos (4).

En el Perú no se dispone aún de un Programa Nacional de Tratamiento de la Hemofilia y Otros Desórdenes de la Coagulación, a la fecha el único sistema que brinda cobertura al 100% en el diagnóstico y tratamiento es EsSalud.

Con una población aproximada con hemofilia en nuestro país de más de 2000 personas, sólo 900 están diagnosticadas (Fuente: Asociación Peruana de Hemofilia) y el 60% se atienden en el seguro social recibiendo tratamiento con concentrados de la Coagulación, la mayoría de ellos corresponden a hemofílicos severos (5).

Cuadro clínico

· Hemorragias graves con traumatismo o cirugías.

· Las mujeres portadoras también pueden presentar hemorragias en diversos grados, dependiendo de los niveles de deficiencia.

· Los síntomas dependen en gran parte del grado de deficiencia del factor de coagulación y por eso se clasifican en severa <1%, moderada entre 1 y 5% y leve mayor de 5% de Factor VIII o IX

· Hematuria

· Hemorragia post traumatismo ó cirugía.

· Los pacientes con hemofilia leve pueden pasar inadvertidos y presentar hemorragias post procedimientos o traumatismos (6-8).

Diagnóstico

Debe basarse en una anamnesis exhaustiva, asociada necesariamente a exámenes de laboratorio generales y específicos. Un 30% de las personas con hemofilia no presentan antecedentes familiares conocidos (9-11).

Es necesario tener en consideración los siguientes signos de alarma:

- Antecedente de hemorragia exagerado ya sea interno o externo, desproporcionado a la magnitud del trauma que lo generó.

- Hemartrosis, es el evento más frecuente y, representa el 65% a 80% de todas las hemorragias en el paciente hemofílico.

- Hematomas y equimosis de diversa cuantía, no siempre relacionado con traumas.

- Hematuria sin diagnóstico asociado evidente. Es frecuente que una persona con hemofilia a partir de la edad escolar presente por lo menos un episodio al año de hematuria silenciosa. En la gran mayoría de los casos se considera "espontánea" sin poder demostrar origen evidente.

- Hemorragia del Sistema nervioso central, es una complicación poco frecuente pero es la principal causa de mortalidad o de secuelas neurológicas serias. Todos los casos sospechados o confirmados de lesiones craneales post-traumáticas y dolores de cabeza importantes deben tratarse como si fueran hemorragias intracraneales.

La confirmación diagnóstica de hemofilia es responsabilidad del hematólogo (1) (Tabla 1).

Medidas generales y preventivas (15-18)

· El deporte ideal es la natación.

· Evaluación y cuidado odontológico periódico Proporcionar instrucciones a pacientes y miembros de la familia (padres, cónyuge, hijos y otros), en la escuela y el lugar de trabajo a fin de garantizar que se cubra las necesidades de las personas con hemofilia.

· Lograr la participación activa de todos los miembros de la familia en todos los aspectos del cuidado del paciente.

· Instrucción y asesoría genética a los padres que son portadores de la enfermedad.

· Apoyo psicológico y social a las personas con hemofilia y sus familiares.

· Evaluación odontológica y de rehabilitación

· Evitar traumatismos, modificando su estilo de vida.

· Las hemorragias agudas deben recibir tratamiento precoz (dentro de las primeras dos horas, en la medida de lo posible). Sangrado inicial administrar factor correspondiente hemofilia A, hemofilia B.

· Reposo.

· Compresas con hielo y/o agua fría.

· No inyecciones intramusculares ni punciones arteriales.

· Evitar el uso de medicamentos que afecten la función plaquetaria, particularmente el Acido Acetilsalicílico (AAS) y medicamentos anti-inflamatorio no esteroideo (AINES).

· Vacunación subcutánea. Los pacientes en edad pediátrica con hemofilia deben recibir las vacunaciones del Plan Nacional de Inmunizaciones.

· Debe vacunarse para hepatitis A y B.

· No practicar deportes de contacto. Debe fomentarse el ejercicio cotidiano a fin de desarrollar músculos fuertes, proteger articulaciones y mejora la condición

· Identificación fácilmente accesible de todos los pacientes hemofílicos, que indique tipo de padecimiento, gravedad, presencia de inhibidores, tipo de tratamiento usado y datos para comunicarse con el médico que lo atiende (19).

Tratamiento

El médico responsable del enfermo con hemofilia preferentemente debe ser un hematólogo con entrenamiento específico y constituye el jefe del equipo multidisciplinario con que se manejan los problemas generados por enfermedad hemofílica (2).

La terapia de elección es el concentrado de factor deficiente VIII o IX.

Además se puede utilizar agentes antifibrinoliticos como el ácido tranexámico en el caso de hemorragias leves como epistaxis, gingivorragias, post exodoncias y metrorragias.

La desmopresina también medicamento adecuado en pacientes con hemofilia A leve y portadoras sintomáticas. Su uso es principalmente por vía subcutánea y/o endovenosa.

Medidas de soporte:

· Control precoz del sangrado.

· Limitar en lo posible las secuelas de las hemartrosis recurrentes.

· Tratamiento oportuno de las hemorragias graves.

Profilaxis

Profilaxis Primaria

Su base es el control precoz de las hemorragias, previene el daño articular, secuelas traumatológicas graves y/o cirugías complejas (20,21).

Terapia a largo plazo continúa antes del inicio del daño articular, manteniéndose hasta los 15 años de edad.

Tiene como objetivo la prevención de la artropatía hemofílica y la subsiguiente discapacidad, además prevenir sangrados severos como el sistema nervioso central (21).

El esquema a utilizar será con la siguiente dosis:

· Hemofilia A: 20-40 U/Kg/dosis

· Hemofilia B: 20-40 U/Kg/dosis

El comportamiento en cuanto a la frecuencia de sangrado en cada niño es distinto, por lo tanto, es importante realizar un tratamiento de profilaxis en forma individualizada. Se recomienda comenzar con un régimen progresivo, es decir partir con una dosis a la semana y evaluaciones clínicas dos veces por semana para conocer el patrón de sangrado del menor. Luego se podrá ir aumentando la frecuencia de la profilaxis durante la semana según la evolución particular. Si es necesario se llegará a la frecuencia semanal full, que es de tres veces a la semana para Hemofilia A y dos a la semana para Hemofilia B.

Esta conducta permite iniciar un tratamiento racional y no caer en programas profilácticos innecesarios de alto costo.

Hasta ahora se sabe que el único predictor de bajos requerimientos de tratamiento e incidencia de artropatía después de los veinte años es el inicio precoz de la profilaxis (21).

Criterios de Inclusión:

1. Hemofílico Grave (en este grupo se incluirán los < de 2 años) después de la primera hemartrosis.

2. Hemofílico grave inquieto que presente múltiples hematomas musculares (no equimosis) especialmente la cabeza.

3. Hemofílico grave posterior a una hemorragia intracraneana fuera del periodo del recién nacido.

Criterios de Exclusión:

1. Presencia de inhibidores

2. Negativa de los padres.

3. Padres no cumplen con los controles y no demuestren entender el tratamiento responsablemente.

Profilaxis Secundaria:

Es el aporte programado de factores anti-hemofílico en personas con hemofilia que ya han iniciado sangrados articulares repetidos, especialmente si ello ha ocurrido en una misma articulación.

Series de casos sugieren que la profilaxis secundaria, si bien no revierte el daño articular, puede mejorar el curso de la enfermedad.

Las dosis son las mismas. La diferencia es que se utilizan por periodos cortos de 6 a 8 semanas.

Criterios de Inclusión:

1. Tratamiento de la sinovitis en articulaciones sana previamente

2. Detener o disminuir sangrado para detener progresión de destrucción articular y permitir rehabilitación física intensiva, el objetivo es mejorar su musculatura, postura y evitar recidivas de sangrado.

Además evita restricción de actividad, mejora nivel de salud.

Criterios de Exclusión:

1. Presencia de inhibidores

2. Negativa del paciente.

La indicación de profilaxis secundaria debe estar muy bien estudiada y justificada ya que el consumo de factores puede ser alto. Por esta razón deberá evaluarse con el grupo consultor la determinación del inicio de ésta en cada paciente (22).

Consideraciones especiales (23)

Inhibidores: Los pacientes con inhibidores tienen un riesgo mayor de sangrado severo por lo que el tratamiento es considerado como muy urgente. Requieren manejo en un hospital nivel IV.

Todos los pacientes con hemofilia en los que se realizará cirugía electiva serán sometidos a una cinética de factor para los cálculos de dosis pre y post quirúrgico. Se prefiere la infusión continua porque mantienen niveles constantes del factor en la sangre (1).

Los pacientes con sangrado grave (sistema nervioso central, digestivo, cervical, psoas, intra-abdominal) y/o que requieran cirugía mayor deben ser manejados en un centro de nivel IV (1).

· La práctica del auto infusión domiciliaria está recomendada como terapia precoz.

· El tratamiento en hemofilia es a demanda en forma precoz.

· Las mujeres portadoras gestantes deben ser controladas en un centro de nivel IV. Los centros de tratamiento deben contar con equipo multidisciplinario (enfermera, psicólogo, farmacéutico, traumatólogo, hematólogo, odontólogo,) para el desarrollo de una atención integral.

· Los pacientes deben tener controles periódicos con los miembros del equipo multidisciplinario.

· La fisioterapia debe ser una práctica común con personal entrenado.(1)

Tratamiento General de las hemorragias:

Durante un episodio hemorrágico agudo, debe realizarse una evaluación a fin de determinar lugar de la hemorragia y administrarse tratamiento precoz.

· En episodios hemorrágicos graves especialmente en cabeza, cuello, tórax y regiones abdominales y gastrointestinales, los cuales podrían poner en peligro la vida, el tratamiento debe iniciarse de inmediato, aún antes de completar la evaluación.(8)

· La hospitalización dependerá de la gravedad del cuadro. Las hemartrosis y hematoma de baja cuantía no requieren hospitalización.

· Si la hemorragia no cesa a pesar del tratamiento adecuado, deberá vigilarse el nivel de factor de coagulación y verificar la presencia de inhibidores, si el nivel fuera bajo.En estos casos el tratamiento se debe realizar con un agente de desvío Complejo Protrombínico Activado (FEIBA) o factor VIIa (Novoseven) (15,16).

Usar factores de la coagulación:

· Factor VIII (Hemofilia A) ó IX (Hemofilia B) de alta pureza (de origen plasmático) y/o factor recombinante de segunda ó tercera generación. Los factores recombinantes son los más indicados, en particular en aquellos que nunca han sido expuestos a productos de plasma (10,11).

· En los productos de origen plasmático se debe considerar las siguientes características: Pureza, eficacia, doble inactivación viral, experiencia de uso en niños (1).

CONCLUSIÓN

· La hemofilia es un desorden de la coagulación ligado al sexo poco conocido. Se requiere difusión y educación para un tratamiento adecuado, precoz y oportuno.

· Tener en consideración que las madres portadoras también pueden presentar, manifestaciones hemorrágicas y necesitar tratamiento de soporte con hemoderivados.

· Los programas nacionales de hemofilia permiten un tratamiento adecuado y canalizar los recursos hacia una inversión efectiva no sólo en hemofilia, sino en otros desórdenes de la coagulación promoviendo una intervención temprana de manera que se ahorran recursos por ejemplo necesidad de cirugías traumatológicas de alta complejidad.

· La profilaxis primaria debería ser una conducta usual para todos los pacientes con hemofilia severa.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Federación Mundial de Hemofilia. Directrices para el tratamiento de la hemofilia. 2005.

2. Guideline on the selection and use of therapeutic products to treat haemophilia and other bleeding disorders. Haemophilia 2008, 14, 617-684.

3. Federación mundial de hemofilia. Portadoras de hemofilia sintomáticas. Marzo 2009.

4. Federación mundial de hemofilia. Registro de concentrados de los factores de la coagulación. Octava edición. Abril 2008.

5. Federación mundial de hemofilia. Diagnóstico y tratamiento de inhibidores de factor VIII y IX. Setiembre 2004.

6. Federación mundial de hemofilia. Las hemorragias articulares en la hemofilia. Abril 2008.

7. Smith P, Levine P. The benefits of comprehensive care of hemophilia: a five-year study outcome. Am. J Public Health 1984.

8. Mannucci PM, Levi M. Prevention and treatment of mayor blood loss. N. England J. Med. 2007; 356, 2301-11.

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10. Goudemand J, Rothschild C, Demiguel V, Vinciguerrat C, Lambert T, Chambost H, Borel-Derlon A, Claeyssens S, Laurian Y, Calvez T. Influence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A. Blood. January 2006.

11. Santagostino E, Mannucci PM, Bianchi Bonomi A. Guideline for replacement therapy for hemophilia and inherited coagulation disorders in Italy. Hemophilia 2000.

12. MINSA Chile. Guía Clínica de Hemofilia Ministerio de Salud de Chile 2007. Subsecretaría de Salud Pública.

13. Roberts HR, Monroe DM, Escobar MA. Current concepts in haemostasis.Anestesiology 2004. 100; 722-30.

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18. Stobart K, Iorio A, Wu JK. Complications in people with hemophilia A or B. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr

19. Manco MJ, Abshire TC, Brown D, Buchanan R, Cohen AR, Di Michele D, Hoots WK. Initial Results of a Randomized, Prospective Trial of Prophylaxis to Prevent Joint Disease in Young Children with Factor VIII (FVIII) Deficiency. Blood, 2005; 106(11):6a.

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23. Steen K, Höjgård S, Glomstein A, Lethagen S, Schulman S, Tengborn L, Lindgren A, Berntorp E, Lindgren B. On-demand vs. prophylactic treatment for severe haemophilia in Norway and Sweden: differences in treatment characteristics and outcome. 2003 Sep; 9(5):555-66.

Gravedad	Nivel de factor de coagulación % de actividad (UI/ml)	Enfermedad	Riesgo de Sangrado
Leve	6%-40% (0.06-0.040)	Hemofilia A o B	Asociado a traumatismos o procedimientos.
Moderada	1%-5% (0.01/0.05)	Hemofilia A o B.	Espontáneo o asociado a traumatismos.
Severa	Menos de 1% de factor.	Hemofilia A o B	Usualmente sangrado espontáneo, Principalmente en articulaciones (hemartrosis) o hematomas musculares.
PORTADORA Madre, hermana o hija con mutación en el cromosoma X de un paciente identificado con hemofilia A o B .	--------------	Portadora hemofilia A o B.	Pueden presentar sangrados post procedimientos o cirugías, metrorragias.
Inhibidores en Hemofilia	--------------	Hemofilia A o B con inhibidores (alta o baja respuesta)	Inhibidores baja respuesta: < o = 5 UI Bethesda. Alta respuesta: > o = 5 UI Bethesda. Agravamiento de la hemorragia en pacientes con hemofilia A o B